Exploração do Potencial Antitumoral de Derivados Quirais de Flavonas

Abstract

Introdução: O cancro é uma doença complexa caracterizada por múltiplas alterações que promovem a proliferação celular descontrolada e a resistência à apoptose. A multirresistência a fármacos na quimioterapia convencional conduz frequentemente ao insucesso terapêutico, evidenciando a necessidade urgente de estratégias terapêuticas alternativas (Bukowski et al., 2020). Neste contexto, os produtos naturais e os seus derivados têm ganho crescente atenção devido ao seu potencial antitumoral. Um exemplo são os derivados quirais de flavonoides (DQFs), que demonstraram capacidade para inibir o crescimento de linhas celulares tumorais humanas específicas, reforçando o papel crucial da estereoquímica na sua atividade biológica (Pinto et al., 2021; Ye et al., 2019). Objetivos: Este estudo teve como objetivo avaliar uma biblioteca de 38 DQFs previamente sintetizados, utilizando um painel de linhas celulares tumorais, de forma a identificar os compostos mais promissores como potenciais agentes quimioterapêuticos. Além disso, foram analisados os efeitos destes compostos em processos-chave relacionados com o cancro, nomeadamente mecanismos metabólicos e vias de morte celular. Material e Métodos: Ensaios de viabilidade celular foram realizados em quatro linhas tumorais: A375-C5 (melanoma), MCF-7 (mama), NCI-H460 (pulmão) e HCT-15 (colorretal). Os compostos com maior atividade citotóxica foram selecionados para estudos adicionais. Foram quantificados os níveis extracelulares de glucose e lactato, e a indução de apoptose/necrose foi avaliada por dupla marcação Annexin V/PI com citometria de fluxo. Ensaios de acumulação de rodamina 123 foram ainda realizados em HCT-15 para avaliar os efeitos dos compostos na atividade da P-glicoproteína (P-gp). Resultados: Dos 38 DQFs testados, sete foram selecionados para investigação adicional. Relativamente aos efeitos metabólicos, observaram-se variações consoante o composto e a linha celular, embora sem diferenças estatisticamente significativas. Em alguns casos, registou-se um aumento inesperado do consumo de glucose e da produção de lactato, contrastando com o efeito de Warburg típico. Adicionalmente, verificou-se indução de apoptose, e nos ensaios com rodamina 123, os dois compostos mais promissores demonstraram inibir a atividade da P-gp na linha HCT-15. Conclusões: Os resultados indicam que os DQFs selecionados apresentam promissor potencial antitumoral; no entanto, serão necessários estudos complementares, uma vez que estes compostos poderão ativar mecanismos para além dos associados ao metabolismo celular.