O Dicloroacetato como Potencial Modulador do Metabolismo no Cancro Oral

Resumo

Introdução: O cancro oral constitui um grave problema de saúde pública, cuja incidência tem aumentado de forma contínua a nível mundial (Bray et al., 2024). Uma das suas características fundamentais é a reprogramação metabólica, nomeadamente a transição preferencial para a glicólise aeróbia, conhecida como efeito de Warburg. Este fenótipo metabólico alterado favorece a rápida proliferação celular, promove a sobrevivência em condições de hipóxia e contribui para a resistência às terapias convencionais. Assim, o direcionamento de vias metabólicas desreguladas tem emergido como uma estratégia terapêutica promissora (Cunha et al., 2023). O dicloroacetato (DCA), um inibidor da piruvato-desidrogenase quinase (PDK), redireciona o piruvato para a fosforilação oxidativa, atenuando o fenótipo glicolítico (Cunha et al., 2022). Objetivos: Avaliar a citotoxicidade do DCA em linhas celulares de cancro oral e investigar o seu impacto em alvos metabólicos e de resistência a fármacos. Metodologia: A viabilidade celular foi determinada através do ensaio de sulforrodamina B (SRB), utilizado para calcular o IC₅₀ do DCA nas linhas tumorais humanas SCC09 e SCC25. Incluiu-se igualmente uma linha celular não tumoral de queratinócitos orais humanos (HOK). A expressão dos transportadores monocarboxilato (MCTs), das bombas de efluxo dependentes de ATP e do cofactor CD147 foi avaliada, na presença e ausência de DCA, tanto ao nível do mRNA (qRT-PCR) como ao nível proteico (Western blot). Paralelamente, realizaram-se análises in silico (UALCAN/GEPIA) para explorar a expressão destes alvos e a sua associação a parâmetros clínico-patológicos. Resultados: O DCA demonstrou maior citotoxicidade nas células SCC09 (IC₅₀ = 0,16 ± 0,043 mM) em comparação com as SCC25 (IC₅₀ = 16,63 ± 6,72 mM). As análises in silico evidenciaram sobre-expressão de glicoproteína-P (P-gp), CD147, MCT1 e MCT4 em carcinomas de cabeça e pescoço (HNSCC), associada a estádios mais avançados e a pior prognóstico. Experimentalmente, a análise da expressão génica revelou sobre-expressão de CD147 e SCC25, consistente com um fenótipo mais agressivo. Conclusão: Em suma, os resultados obtidos reforçam o potencial do DCA como agente citotóxico promissor no tratamento do cancro oral, justificando investigação adicional para elucidar os seus mecanismos de ação e aplicações terapêuticas.